NEONATAL CEREBRAL CIRCULATION OXYGEN METABOLISM
新生児脳循環酸素代謝
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赤ちゃんに還元できる、より良い世の中へ貢献できる研究を目指して
私たち小児科学講座は、「光を用いた脳循環酸素代謝変化測定」を通して、新生児特有の病態、特に新生児低酸素性虚血性脳症（HIE）における病態解明を行ってきました。HIEは予後不良の新生児疾患であり、低体温療法が予後改善を期待できる唯一の治療法ですが、その治療効果には限界があります。そこで、私たちは、正確な重症度判定により、重症度別のテーラメイド治療戦略を行えば、更に予後改善を向上できるのではないかと考えています。このために、以下のような研究課題について、大動物を用いた動物実験を行っています。
HIE動物モデル「Kagawa model」の作成
HIEの新規治療薬の開発のために、脳障害の程度にばらつきの無いモデルが必要です。私たちは、臨床でも使用されている脳機能モニターであるamplitude integrated EEG (aEEG)と近赤外光時間分解分光装置(time resolved- spectroscopy:TRS)を用いて、負荷中の脳波抑制時間と脳血液量（CBV）の2つのパラメーターを負荷強度の指標として用いることで、「長期生存可能且つ一定の病理組織障害を認める新生仔豚仮死モデル：Kagawa model」を効率よく作成することに成功しました(1)。現在、本モデルを用いて、新規診断法、治療法の開発を行っています。
HIEの脳循環酸素代謝変化を用いた新しい重症度診断法の開発
CBV変化を用いた重症度判定・予後予測
脳障害重症度の定量的評価法の開発にむけて、「脳循環酸素代謝変化」のパラメーターの一つであるCBVに着目し、新生仔豚仮死モデルにおける低酸素虚血負荷後のCBV増加は病理組織障害を反映することを明らかにしました(2, 3)。臨床においても、HIE児で生後12時間以内にCBV値が高値であるものは予後不良であることを明らかにし、CBVがHIE児の重症度判定の一つの指標となると報告しました(4)。
低体温療法中のCBV変化：治療効果判定として有用性
新生仔豚仮死モデルにおける低酸素虚血負荷後の低体温療法中のCBV低下は、病理組織障害を反映し、平常体温下とは逆の結果となる事を発見しました(5)。このため、低体温療法中にその治療効果の判定の指標としてCBVが有用であると考え、臨床でも応用できないか検討しています。
出生、蘇生直後からの新生児CBVモニタリングによる循環適応の評価
新生仔豚仮死モデルにおける蘇生後30分間のCBV変化が負荷後5日目の脳障害を反映
右上図は、新生仔豚仮死モデルの蘇生後30分間のCBV変化です。「CBV増加が大きいものは、負荷後5日目の病理組織学的脳障害が大きい」ことを発見し、報告しました(6, 7)。この研究結果から、臨床でも出生直後から、CBVモニタリングを行えば、早期に重症度判定を行えるでは？と考えました。
正常新生児における分娩方法の違いをCBV変化が反映
私たちが最初に着目したのは、「正常新生児で、予定帝王切開と経腟分娩での生後15分間のCBV変化の違い（右図）」です。経腟分娩児ではCBV低下が顕著なのに対し、帝王切開児では軽微であることを世界で初めて報告しました(8, 9)。これは、子宮外環境への脳循環の適応が、分娩方式により異なり、帝王切開では、その生理的適応がみられないことを反映していることが考えらえました。HIE児では、この適応が更に遅れることが予想され、新生仔豚でみられたような増加変化を認めることが予想されます。このように、新生児蘇生法モニタリングにおける新しい脳循環酸素代謝評価が今後必要になると考えています。
HIEに対する水素ガス吸入療法（H2gas）による新規脳保護治療法の開発
水素ガス吸入療法（H2gas）は、ヒドロキシラジカルッスカベンジャーとして抗酸化作用を持つ脳保護療法で、虚血再灌流障害でのアポトーシスが減少し、組織学的な改善を認めることが既に報告されています (Ohsawa et al., Nature 2007)。そこで、わたしたちは、Kagawa modelを用いて、HIEに対するH2gasの脳障害軽減効果について検証を行い、「低体温療法単独に比して、低体温療法とH2gasの併用は、運動機能回復効果が高く、負荷後5日目の病理組織学的脳保護効果も高い」ことを報告しました(10)。また同モデルでの水素ガス投与による脳波所見の改善（抑制脳波からの早期回復、痙攣発症減少）や脳循環酸素代謝変化の改善（脳血液量増加、脳内Hb酸素飽和度低下）も報告し(11)、水素ガスによる脳保護効果メカニズムについて、多面的な解析を行っています。今後、HIE児の予後改善のために、新しい脳保護治療薬の選択肢の１つとなるべく、臨床応用にむけて研究を進めています。
新生児仮死に伴う多臓器機能不全の解明
HIEは生命予後および神経学的予後ばかりが注目されてきましたが、神経学的予後が良好なものでも、腎臓（急性腎不全）、心血管（心収縮力・心拍出量低下、肺高血圧）、肺（遷延性肺高血圧症）、肝臓（肝酵素上昇、凝固因子活性低下）などの臓器に障害を1つでも合併するものは約58～88％にもなることが報告されています(O’Dea M, et al., Frontiers in Pediatrics 2020)。また、HIE重症例では重篤な多臓器不全を合併しやすいことも報告されています。このようにHIEは神経系以外にも、免疫、呼吸器、内分泌、肝腎、そして心血管系などの多臓器機能不全（multi-organ system dysfunction）を併存する疾患です。これら神経系以外の機能障害はHIEの長期予後に関与するだけでなく、急性期ではTHの治療効果にも影響を及ぼすことが考えられます。
これまでにKagawa modelを用いて、低体温療法が肝保護効果があること(12)、他方、腎機能障害軽減効果に乏しいことを報告してきました(13)。現在、心機能障害や肺高血圧症などについてもその病態解明を進めています。
～一緒に研究しませんか？～
新生仔豚モデルのような大動物を用いた周産期基礎研究は、国内で行われている施設は少ないことから、Kagawa modelは、「世界に誇れる香川大学医学部の貴重な財産」と考えています。この貴重な動物モデルを用いて、現在、他大学とも連携しながら、様々な共同研究を進めています。私達の研究にご興味のある方がおられましたら、いつもでご連絡ください。見学も大歓迎です。
参考文献
- Nakamura S, Kusaka T, Yasuda S, Ueno M, Miki T, Koyano K, et al. Cerebral blood volume combined with amplitude-integrated EEG can be a suitable guide to control hypoxic/ischemic insult in a piglet model. Brain & development. 2013;35(7):614-25.
- Nakamura S, Kusaka T, Koyano K, Miki T, Ueno M, Jinnai W, et al. Relationship between early changes in cerebral blood volume and electrocortical activity after hypoxic-ischemic insult in newborn piglets. Brain & development. 2014;36(7):563-71.
- Nakamura M, Jinnai W, Hamano S, Nakamura S, Koyano K, Chiba Y, et al. Cerebral blood volume measurement using near-infrared time-resolved spectroscopy and histopathological evaluation after hypoxic-ischemic insult in newborn piglets. International journal of developmental neuroscience : the official journal of the International Society for Developmental Neuroscience. 2015;42:1-9.
- Nakamura S, Koyano K, Jinnai W, Hamano S, Yasuda S, Konishi Y, et al. Simultaneous measurement of cerebral hemoglobin oxygen saturation and blood volume in asphyxiated neonates by near-infrared time-resolved spectroscopy. Brain & development. 2015;37(10):925-32.
- Jinnai W, Nakamura S, Koyano K, Yamato S, Wakabayashi T, Htun Y, et al. Relationship between prolonged neural suppression and cerebral hemodynamic dysfunction during hypothermia in asphyxiated piglets. Brain & development. 2018;40(8):649-61.
- Mitsuie T, Nakamura S, Htun Y, Nakao Y, Arioka M, Koyano K, et al. Cerebral blood volume increment after resuscitation measured by near-infrared time-resolved spectroscopy can estimate degree of hypoxic–ischemic insult in newborn piglets. Scientific reports. 2021;11(1):13096.
- Nakao Y, Nakamura S, Htun Y, Mitsuie T, Koyano K, Ohta K, et al. Cerebral hemodynamic response during the resuscitation period after hypoxic-ischemic insult predicts brain injury on day 5 after insult in newborn piglets. Scientific reports. 2022;12(1):13157.
- Morimoto A, Nakamura S, Sugino M, Koyano K, Htun Y. Measurement of the absolute value of cerebral blood volume and optical properties in term neonates immediately after birth using near-infrared time-resolved spectroscopy: A preliminary observation study. Appl Sci. 2019;9:2172.
- Morimoto A, Nakamura S, Sugino M, Koyano K, Fuke N, Arioka M, et al. Cerebral hemodynamics during neonatal transition according to mode of delivery. Scientific reports. 2021;11(1):19380.
- Htun Y, Nakamura S, Nakao Y, Mitsuie T, Nakamura M, Yamato S, et al. Hydrogen ventilation combined with mild hypothermia improves short-term neurological outcomes in a 5-day neonatal hypoxia-ischaemia piglet model. Scientific reports. 2019;9(1):4088.
- Nakamura S, Nakao Y, Htun Y, Mitsuie T, Koyano K, Morimoto A, et al. Impact of hydrogen gas inhalation during therapeutic hypothermia on cerebral hemodynamics and oxygenation in the asphyxiated piglet. Scientific reports. 2023;13(1):1615.
- Kubo H, Shimono R, Nakamura S, Koyano K, Jinnai W, Yamato S, et al. Hypoxic-Ischemic Encephalopathy-Associated Liver Fatty Degeneration and the Effects of Therapeutic Hypothermia in Newborn Piglets. Neonatology. 2016;111(3):203-10.
- Wakabayashi T, Nakamura S, Nakao Y, Yamato S, Htun Y, Mitsuie T, et al. Hypothermia cannot ameliorate renal fibrosis after asphyxia in the newborn piglet. Pediatrics international : official journal of the Japan Pediatric Society. 2021.
競争的資金
2023年度
- 低酸素性虚血性脳症における脳循環障害に対する至適水素ガス吸入濃度域の決定
中村信嗣、科研費 基盤C 2023-2025
2022年度
- 新規の近赤外光時間分解測定を用いた新生児の脳浮腫評価
日下隆、科研費 基盤C 2022-2024 - 生後15分以内に行う低酸素性虚血性脳症の客観的診断法の確立
森本絢、科研費 若手研究 2022-2024 - 循環モニタリングによる、低体温療法治療不応例選別法の確立
中尾泰浩、科研費 若手研究 2022-2024 - 水素ガス吸入療法による新生児仮死に伴う腎障害への腎保護治療の開発
若林誉幸、科研費 若手研究 2022-2024
2020年度
- 早産児肺障害に対する水素ガスを用いた新しい予防・治療法の開発
近藤園子、科研費 基盤C 2020-2022